治疗银屑病小分子药物的概况及其研究进展

　　摘要：目前常用于治疗银屑病的最新药物分为两类，第一类是小分子药物亦称小分子抑制剂，该药物作用于患者体内的免疫细胞，小分子药物的出现是银屑病药物领域一次重要的突破，已经临床使用的药物有托法替步和阿普斯特。第二类是针对银屑病发病过程中的某些细胞因子和免疫细胞起作用的生物制剂，该药应用于中度乃至重度的银屑病患者，其中些许生物制剂还被用于银屑病性关节炎的治疗。本文重点介绍治疗银屑病的小分子药物概况及其研究进展。

　　银屑病是一种由多环境因素、多基因遗传刺激诱导的免疫异常性、慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，它主要累及人体的关节和皮肤。近年来生物制剂和小分子药物在银屑病上的应用，让治疗银屑病领域有了一个突破性的进展。但由于生物制剂存在的不良反应、耐药性差和高昂的价格等问题，使其在临床使用上具有一定的局限性，而小分子抑制剂具备安全、高效、稳定性好、成本低等优势，所以银屑病的重点研究方向是小分子抑制剂。

　　银屑病治疗用小分子的上市药物

　　据WHO(世界卫生组织)发布的《全球银屑病报告》中显示小分子治疗银屑病药物通常包括软化剂角质促进剂(如水杨酸)、维A酸类(如阿维A)、维生素D3类似物(如卡泊三醇)、他克莫司(tacrolimus)、补骨脂素加长波(PUVA)、甲氨蝶呤和环孢素等。近年来已经批准上市的银屑病小分子治疗药物主要有：利奥制药的二丙酸倍他米松(Enstilar)、新基公司的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂阿普斯特(apremilast)和印度制药公司的Sernivo(DFD-01)等。

　　对于全球庞大的银屑病患者群体而言，已上市的银屑病治疗用小分子药物远不能满足该群体的需求，还要更多相关的新药来弥补市场缺口。

　　银屑病治疗用小分子药物专利情况

　　据科睿唯安的数据库中显示(检索日期：2010-2017年)银屑病的相关专利共有11098件，其中1790件的专利是相关银屑病治疗用小分子药物。数据中专利排名前三位的小分子药物分别是：阿普斯特(40件)、倍他米松(32件)、维生素A(27件)。

图1 2010-2017年银屑病小分析药物专利

(资料来源：科睿唯安)

　　治疗银屑病的小分子抑制剂研究进展情况

　　目前多种研究表明在银屑病发病中起重要作用的有免疫细胞、细胞因子、酶及信号传导通路等，这些研究成果为银屑病的治疗提供了多个新的靶点。现在根据小分子抑制剂作用的靶点进行分类，对其进行论述。

　　一是磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，代表药物是阿普斯特，该药物可以通过抑制PDE-4活性来阻止cAMP水解，并激活PKA及其下游信号通路，促进抗炎介质IL-10的生成，从而减少炎症因子IFN-γ、IL-23、TNF-α等的产生，调节炎症反应。大量的临床试验数据表明，阿普斯特可显著改善人体表面受损面积，并缓解瘙痒症状，提高患者生活质量，在208周的时候仍能保持较好的疗效。阿普斯特有一定的自身的局限性，有时会出现胃肠道不适现象。目前FDA已经批准其用于治疗银屑病，推荐口服维持剂量每天2次，每次30mg。

　　二是酪氨酸蛋白激酶(JAK)抑制剂，AK-STAT通路在角质形成细胞分化的阶段具有非常重要的作用。其中代表药物是托法替尼，该药物通过抑制JAK1/3相关受体信号转导，来阻断与淋巴细胞功能相关的IL-2、IL-9等细胞因子的分泌，降低细胞毒性T细胞和Th细胞群的增殖和活化，从而减少炎症介质的生成，改善患者的临床症状。通过两项3期临床试验表明，托法替尼对斑块型银屑病具有显著的疗效，其主要不良反应为白细胞和红细胞下降。目前FDA尚未将银屑病纳入托法替尼的适应症。

　　三是蛋白激酶C(PKC)抑制剂，PKC抑制剂通过阻止T细胞异常激活来控制银屑病，可以减少IL-12、IL-2和TNF-α等炎症因子的分泌，同时还能恢复调节性T细胞的功能，纠正免疫功能的失衡。其中代表药物是索曲妥林，它可以明显减少皮损中T细胞的浸润，抑制角质形成细胞的增殖，可以明显的改善患者的症状，并具有较好的耐受性。

　　神经生长因子受体(NGF-R)抑制剂、丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)抑制剂、二甲基延胡索酸(DMF)受体抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂等相关抑制剂均可阻断与银屑病发病相关的信号或通路，从而达到治疗作用。目前以上抑制剂还未有相关药物上市使用，其治疗效果和安全性还需更多的样本多中心随机对照临床研究。

　　结语

　　目前，已上市的银屑病治疗用小分子药物并不能满足银屑病患者群体的需求，但随着科研人员对银屑病发病机制的进一步深入研究，将来必定会有更多新型疗法和新型药品出现。而随着生物医药技术的不断进步，也会出现疗效更佳、选择性更强、价格更低的小分子抑制剂，有望使银屑病患者的病情得到长期缓解甚至完全治愈，从而大大的改善银屑病患者的生活质量和社交现状。