多种靶向治疗药物在宫颈癌中的应用

摘要：经过多年的研究，科研人员发现在宫颈肿瘤组织中存在多种基因突变，这些基因突变中有可能存在驱动宫颈癌发生的驱动基因，针对这些突变的基因进行深入研究，其可能成为治疗宫颈癌的有效靶点。本文重点分析关于人体血管内皮生长因子、表皮生长因子受体拮抗剂、细胞周期调控药物、信号转导阻滞药物等靶向药物分析。

近年来，随着医疗技术的发展，在宫颈癌诊断和治疗领域的技术已经非常成熟，但对于中晚期宫颈癌患者而言并没有存活率较高的疗法，所以越来越多的研究方向更倾向于靶向治疗。靶向治疗可以针对癌细胞中的分子进行针对性的治疗，可以特异性的与致癌位点结合起到治疗作用，具有副作用小和专一性高等优点。不过对于宫颈癌来说，其相对应的靶点药物临床试验较少。

血管内皮生长因子的靶向分析

血管内皮生长因子(VEGF)是一种分泌性糖蛋白，它与酪氨酸激酶受体相结合并通过自分泌的方式刺激血管内皮细胞迁移、增殖和血管重建，在很多肿瘤组织中高表达，对肿瘤组织转移和生长起至关重要的作用。

研究发现，血管内皮生长因子的表达水平与宫颈癌的病理分化程度、淋巴结转移、临床病理分期、深肌层浸润间、肿瘤直径等均成正相关。因此，血管内皮生长因子及其受体已经成为抗宫颈癌治疗的重要靶点。目前主要应用于血管内皮生长因子靶向的药物主要有帕唑帕尼和贝伐单抗，其中贝伐单抗是第一种获批上市的血管内皮生长因子抑制药，其不仅可以减少肿瘤的血供和抑制新生血管的生成，还可以改善宫颈癌血管的紊乱无序状态，使药物更容易进入相应的组织中，增加肿瘤组织的敏感性，从而达到抑制宫颈癌细胞生长和转移的效果。贝伐单抗治疗直肠癌方面已经获得FDA(美国食品和药物管理局)批准，而应用于宫颈癌治疗国内外还处于临床试验阶段。

表皮生长因子受体拮抗剂的靶向分析

表皮生长因子受体(EGFR) 抑制剂是一种跨膜糖蛋白，可以控制细胞增殖和分化，并且调控肿瘤发生、侵袭和生长，与肿瘤组织的形成及发展密切相关。

研究发现表皮生长因子受体在宫颈癌组织中明显高表达。表皮生长因子受体拮抗剂分为EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂和抗EGFR单克隆抗体，两者都可以通过抑制表皮生长因子受体自体磷酸化和下游信号传导，达到诱导肿瘤细胞死亡或抑制肿瘤细胞增殖的目地。表皮生长因子受体拮抗剂分类见表1，其中可逆性吉非替尼是目前医学研究上最为广泛的口服小分子抗肿瘤药物，其在子宫颈癌Ⅱ期治疗中能够有效地控制肿瘤组织的扩散。

表1 表皮生长因子受体拮抗剂分类

(资料来源：中国知网)

细胞周期调控药物的靶向分析

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类蛋白酶，对基因表达调控和染色体的结构修饰发挥着重要的作用。研究发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以诱导乙酰化组蛋白在宫颈肿瘤细胞染色质P21WAF1基因中的积累，控制与宫颈肿瘤细胞系相关的恶性表型基因的表达，代表药物是丙戊酸。

信号转导阻滞药物的靶向分析

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)可以调节细胞繁殖和肿瘤组织生长，并参与蛋白质的合成，是Akt/PI3K通路的重要靶点。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的异常活化可以导致多种肿瘤的生成，通过调节其信号途径来调控异常活化有助于减小宫颈癌细胞的存活和抑制肿瘤细胞的增殖，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂代表药物为CCI-779mTOR抑制剂。此外，人体中存在的bcl-2、mdm-2、p53等基因都与细胞凋亡的信号通路相关，这些基因也成为靶向药物治疗的关键点。

其他靶向治疗药物

环氧化酶-2(COX-2)的表达与多种类型肿瘤的发生和发展过程相关;基质金属蛋白酶(MMPs)能通过破坏基质的降解平衡而促进癌细胞突破细胞外基质构成的组织学屏障和基底膜，从而影响肿瘤肿瘤的转移。还有一些单抗，如抗HER-2的单抗、抗CD20的单抗、IGFR-1激酶抑制剂、泛素-蛋白酶体抑制剂等。

另外，许多新型肿瘤靶向治疗药物如反义mRNA抑制剂、小分子酪氨酸激酶抑制剂等也已成为目前宫颈癌基因靶向治疗中的研究热点。

总结

靶向治疗为中晚期宫颈癌患者的治疗提供了新的方向，目前针对宫颈癌发生过程中的各个环节研制出的靶点不断涌现，有的已经应用于多种癌症的临床上，但对于宫颈癌而言，靶向治疗还处于起步阶段，面临着治疗方案的选择、治疗药物一般只针对单个靶基因、只能单一抑制以及远期不良反应的各方面的问题。随着生物学研究的发展和基因工程技术的提高，未来靶向治疗必将成为治疗宫颈癌有效并重要的手段之一。