脊髓性肌萎缩的生病原因是什么?现在有好的治疗方式吗?

基因治疗公司 AveXis开发了能够对SMA进行基因治疗的方法，并且对该方法做了成果实验。从目前的实验结果来看，这种治疗方法比此前的治疗方法的治疗效果更好，并且能够减轻治疗过程中的痛苦。

脊髓性肌萎缩症，简称SMA，是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，是由人体内2个拷贝(分别来自于父母)的SMN1基因都变异/缺失造成的。SMN1是对运动神经元的存活至关重要的基因，它的缺失会导致控制肌肉的神经逐渐退化，肌肉萎缩，最终大部分会因为呼吸肌衰竭而死亡。很多患有SMA的婴儿在出生几周或者几个月内看着也许和正常的孩子一样，但是他们的神经和肌肉会很快衰退，大部分孩子活不过2岁。据统计，每8000个出生的婴幼儿就有一个患这种疾病，每50个人中就有一个是突变基因的携带者。如果父母双方都是SMN1基因变异的携带者(一个拷贝正常，另一个拷贝变异/缺失)，那么生出的孩子有25%的几率得SMA。

SMA的病理

1891年，奥地利神经病学家Guido Werdnig首先描述了最严重的I型SMA的症状。可是它的遗传起因一直不详。直到1995年，法国研究人员在5号染色体上发现了一个基因, 叫做SMN1。SMN1基因突变或者缺失，是造成SMA的主要原因。

几乎所有的人，包括SMA患者，都有一个和SMN1几乎一样的基因叫SMN2。SMN2在基因序列上与SMN1几乎相同，只有5个核苷酸不一样。但是，就在这5个不同的核苷酸中，有一个是在外显子7上面的C到T的变化。这会导致转录剪接SMN2基因的时候，90%会跳过外显子7，产生截短的、无功能并且被快速降解的不稳定蛋白。只有大约10%的SMN2转录会产生全长蛋白，为SMA患者提供少量的SMN蛋白以维持脊髓运动神经元的存活。在SMA患者体内，SMN2基因拷贝数有高有低。拷贝数越高，症状越轻。超过95%的SMA患者至少保留1份SMN2基因[2]。但是，虽然SMN2基因拷贝数与疾病严重程度有关，但并不能准确预测疾病的严重程度，因为有些研究发现可能还有别的因素可以影响症状。SMA根据症状的严重程度分为四型。下面的表格就归纳了四型的区别。

SMA的研究进展

自SMA的遗传学机制阐明以来，增加SMN蛋白表达一直被认为是该疾病最有效的治疗方式，策略主要包括利用小分子药物或反义核苷酸药物增加SMN2表达(导致更多全长SMN mRNA)以及病毒载体介导的替代全长SMN1的基因疗法。目前有些药物已经上市，有的药物正在进行临床试验，基于重组腺相关病毒载体的基因治疗药物已初露端倪，基因治疗将会成为SMA最有希望的治疗策略。

病毒载体介导的SMN基因转移在临床前研究中已经非常成功。2010年Foust及其同事利用自身互补腺相关病毒血清型9(scAAV9)作为载体成功治疗了SMA小鼠，这是SMA基因治疗发展的一个里程碑。在该研究中，SMA小鼠出生后第1天，静脉内注射携带SMN1基因的scAAV9，分析发现有60%的脊髓运动神经元表达SMN1蛋白质，且完全改善了肌肉的运动功能和强度，治疗后的小鼠寿命长于400天，而未治疗组小鼠寿命仅有16天。目前，这种方法已被其他多个研究组所重复。但是，值得注意的是这种方法有严格的治疗窗口期，随着年龄的增长，治疗效果迅速下降，出生后第5天注射只有部分效果，而在出生后第10天注射几乎没有效果，意味着基于SMN增强表达设计治疗方案，无论是通过基因治疗方法还是其他方式，疾病早期诊断非常关键，在临床症状出现之前要早诊断早治疗。这一观察结果同时提示，在个体发育过程中可能存在关键时期，其间足够的SMN蛋白质对于运动神经元发育是必需的。此外，scAAV9也被证明具有临床应用潜力，它在非人灵长类动物(1日龄注射)可穿过血脑屏障，在整个脊髓中有效感染背根神经节和运动神经元的细胞。其他的研究也表明，非人灵长类动物不同年龄段接受全身治疗时，转基因表达在中枢神经系统(运动神经元和脊髓胶质细胞)以及骨骼肌中持续存在。

Zolgensma(通用名 onasemnogene abeparvovec)是全球第一款获批上市的全身给药(静脉输注)腺 相关病毒载体基因治疗药物，堪称现代医学的里程碑。 美国食品药品监督管理局(FDA)批准 Zolgensma 的适应症是：患者年龄低于 2 岁的脊髓性肌萎缩 (spinal muscular atrophy, SMA)。SMA 是一种罕见的遗传疾病，病因是运动神经元存活 1(survival motor neuron 1, SMN1)基因突变。该基因编码的运动神经元存活(SMN)蛋白是维持人体运动神经元 细胞正常功能的重要物质，突变造成正常蛋白数量降低，导致运动神经元细胞死亡，引起肌肉力量减弱甚 至完全丧失。婴儿期起病的亚型(SMA 1)是该病最常见、最严重的亚型，症状通常出现于 6 个月时，由 于严重的呼吸、吞咽困难，鲜有患儿存活超过 2 岁。 尽管科学家们对 SMA 从基因突变到蛋白、细胞的一系列下游变化已有相当了解，但近几年才逐步掌握直 接干预最根本病因——基因——的手段。腺相关病毒通过基因工程技术携带功能正常的完整 SMN1 基因 片段，进入人体将其转入运动神经元细胞基因的正确位置，恢复正常 SMN 蛋白的合成，有望真正从源头 治疗这种致死率、致残率极高的疾病。

虽然Zolgensma作为首批上市的药有更好的治疗效果，但是这项上市的药也有着高额的费用，在后期的治疗过程中需承担巨大的经济负担。