目前尚未治愈糖尿病的疗法，克服胰岛素缺陷和降低注射难度是糖尿病研发的重点方向

摘要：近年来，糖尿病的患病率仍呈上升趋势发展，据IDF国际糖尿病联盟数据显示，截止2017年，全球患有糖尿病人数超过4亿人，仅中国就有1.14亿人，占比高达28.5%，中国是全球糖尿病患病人数最多的国家。然而目前为止，全球范围内仍还没有一种可以治愈糖尿病的方法被批准应用于临床。

糖尿病是一种慢性疾病，虽不如癌症、心脏病等疾病来势凶猛，但会对患者的正常生活带来不便。糖尿病患者不仅要注意日用饮食还要定期注射胰岛素，繁琐且痛苦，长期频繁的注射使用胰岛素还可能出现胰岛素水肿、低血糖等一系列副作用症状。胰岛素直接注射到患者血液中，只有少部分能直接到达肝脏，其余的被肌肉和脂肪截存，导致患者体重增加。因此克服胰岛素的不足，是未来研发的重要方向之一。

改变进药方式和延长药效时间是克服注射胰岛素不足的主要突破点

为了解决糖尿病治疗的缺陷问题，多年来科研人员致力于胰岛素的改良，寻找克服胰岛素的缺点。新型胰岛素的研究方向为口服胰岛素和长效胰岛素。

口服胰岛素是以改变进入方式来克服胰岛素的不足。由于长期频繁注射对患者带来极大的痛苦和不便，自胰岛素发现以来，科研人员就一直在探索更方便温和的应用胰岛素方式，包括注射装置和技术，吸入、口服等用药方式，其中口服最受世人关注，但是到目前为止还没有口服胰岛素获得批准上市销售。口服胰岛素实现商业化的最大挑战在于生物利用率较低，容易被肠胃酸性环境和蛋白酶降解，很难透过肠道上皮被血液吸收，这些难题阻挡了无数的研发药企。

超长胰岛素是延长胰岛素的作用时间，以降低胰岛素的注射频率。随着口服胰岛素研究进展的不佳，医药公司更倾向于研发如何延长胰岛素的注射间隔。胰岛素根据作用效果时间的差异可以分为以下几类：短、中、长效胰岛素和速效胰岛素、预混胰岛素，不同剂型的胰岛素具有不同特点，如短效胰岛素作用时间短，起效快，适合糖尿病急性救治;中长效胰岛素作用时间长久，起效慢，常用于补充基础胰岛素。目前长效胰岛素已经得到广泛使用，如诺和诺德研发生产的超长效德谷胰岛素，每注射一次持续时间长达42小时，可以更好的维系血糖浓度降低低血糖发生的风险。不同类型胰岛素的活性曲线如图1所示。

图1 不同类型胰岛素的活性曲线

(资料来源：Diabetes Education Online)

降低胰岛素注射难度的智能化设备可代替机体内胰腺分泌系统

科学家在对胰岛素药物研发更新换代的同时，胰岛素治疗装置也由基础的注射器注射发展到现在的胰岛素泵、胰岛素笔等设备。人工胰腺的概念是上世纪70年代提出的，采用电子机械方法代替机体内的胰腺分泌系统。“双C系统”的出现使人工胰腺得以实现，双C系统是指持续血糖监测仪和皮下胰岛素输注系统构成的系统。持续血糖监测仪系统是一种可以不间断监测血糖水平的仪器，借助传感器获得血糖数据的同时不断将数据进行输出;持续皮下胰岛素输注系统是一种小型电子设备，挂在患者腰部，通过一根软管连接体内，按照人体所需要的剂量自动推注到患者体内。两种系统结合在一块，可以形成一个闭环的胰岛素泵，它能独立完成“血糖监测—治疗决策—调整剂量—胰岛素输入”等过程，安装完成后，再也无需患者自行插手。人工胰腺运作机理如图2。

目前符合这一概念且已上市的“人工胰腺”是美敦力的MiniMed 670G，该系统是全球第一个批准上市的闭环胰岛素输注系统。MiniMed 670G产品等上美国《时代周刊》2016年度25大最佳发明榜单。

图2 人工胰腺运作机理

(资料来源：IP创新赢)

葡萄糖激酶激活剂保护β细胞成为糖尿病创新的治疗方式

除了对胰岛素进行改良外，科学家同样在胰岛素吸收、作用和分泌的全过程中找到新的切入点，目前已经有一些新的研究成果表现积极，并受到资本市场的关注。华领医药研发的新型口服药Dorzagliatin是一种第四代葡萄糖激酶激活剂，该药可针对患者血糖平衡传感器葡萄糖应激酶的功能受损进行有效治疗，主要恢复二型糖尿病患者的葡萄糖稳态平衡。当前糖尿病口服药的最大缺陷为药物作用后仅能够干预患者体内的血糖浓度，不能保护和修复受损的造胰岛素β细胞，导致大部分患者后期仍然无法维持血糖浓度的平衡，需要重复性的注射胰岛素治疗。而Dorzagliatin这款药物正是针对这些弊端研发出的产品，产品原理是从根源上恢复患者血糖浓度平衡状态，避免避免患者β细胞的恶化。该药物虽处于临床试验中，但受到资本市场的追捧，2018年成功融资1.17亿美元，目前华领医药已在香港上市。

结语

全球糖尿病患者人群数量庞大，而且还在持续增长，尤其我国是全球患病人数最多的国家，对糖尿病药物需求量增大。目前糖尿病治疗药物中胰岛素依然占据半壁江山，使用的糖尿病患者依赖程度较高;目前改变胰岛素的进药方式和延长胰岛素药效时间是克服注射胰岛素不足的主要突破点，开发降低胰岛素注射难度的智能化设备也是未来的研发重点方向。随着新药研发不断突破，未来存在出现颠覆胰岛素新药的可能性，重塑糖尿病药物市场。