免疫新贵CAR-T：美中两国为先行者，虽热度不减但上市之路仍漫漫无期

摘要：CAR-T细胞疗法是当下最火热的免疫疗法之一，自2017年上市以来热度不减，今年2月，美国联邦医保及医助服务中心(CMS)将CAR-T细胞疗法列入医保，5月，日本宣布将诺华用于白血病的CAR-T新药“Kymriah”正式纳入医保，引起市场又一次轰动，各个研发公司正在加快进程，希望能做CAR-T的第一梯队，但高昂的价格使许多人望而却步，未来制药公司可能通过完善CAR-T的自动化制备方案以降低成本。

CAR-T中文翻译为嵌合抗原受体T细胞，采用先进的生物工程技术将人体白细胞分离，白细胞在体外进行修饰，得到特异性嵌合抗原受体(CAR)的细胞，再经纯化、体外扩增和活化后将这些细胞输入回患者体内，使其能特异性识别、结合肿瘤细胞表面抗原，行使杀灭肿瘤细胞的功能，现阶段，CAR-T细胞疗法主要应用于血液瘤上，拥有高精准、低毒性和高效性等优。详细流程如图1所示。

图1 CAR-T细胞治疗过程概况

(资料来源：中国知网)

CAR-T相关专利数量2013年开始呈井喷式增长态势，美中两国数量最多

对于T细胞的研究虽然有很长的历史，但是直到近二十年来CAR-T才开始显现出在医疗方面应用的价值，同时与该技术相关的专利活动逐渐开始。近日，Nature Biotechnology从专利信息的角度将这一新兴科技的演变进行了分析。如图2所示。与CAR-T细胞疗法相关的1914个专利文件，它们分属于399个专利家族。自2013开始CAR-T技术的专利活动开始井喷式的增长，由2013年的60份(25个专利家族)上升到2016年的597份(255个专利家族)。

图2 与CAR-T相关的专利文件和专利家族数目

(资料来源：Nature Biotechnology)

从专利申请人所在的国家和地区来看，美国专利申请人最多，占据总数的39%，中国紧跟其后，占据总数的33%。详情如图3所示。按照专利家族数目统计，美国和中国科学家们递交专利的数目分别为209个和101个，位居第一和第二。由于CAR-T技术起步不久，专利数量代表着一定的研发实力，所以美国在该技术的创新依旧领先，中国也达到了世界第二的水平，并且与英国、德国拉开了不小的距离。

图3 2019年全球CAR-T细胞疗法专利分布情况

(资料来源：Nature Biotechnology)

全球CAR-T试验共672项，中国在肿瘤领域的临床研究数量排名第一

CAR-T细胞疗法具有高度专业化和个性化的特点，在全球只有极少数的尖端癌症中心能够使用，即便是临床试验也需要在具备一定实力的医疗机构进行。截止2018年11月，全球在CliniCalTrials登记的CAR-T试验共672项，其中美国262项，中国次之207项，欧洲104项，加拿大44项，日本9项，其他国家和地区46项。而中国CAR-T在肿瘤治疗领域的临床研究数量最多，为188项。详情如图4所示。

图4 全球CAR-T临床研究项目与肿瘤领域研究项目的数量分布

(资料来源：CliniCalTrials.gov)

截至2018年8月，我国药品监管局药品审评中心(CDE)共收到26项CAR-T疗法新药临床试验研究申请。其中，上海明聚生物、上海恒润达生和南京传奇生物临床试验研究申请已获批，进入药品正式临床试验阶段。科济生物和重庆精准生物的临床试验研究申请正在审评中。详细情况请见表1。

表1 临床试验申请CAR-T项目(部分数据)

(资料来源：CDE网站)

CAR-T细胞治疗技术预期较好，但目前仍然存在难以突破的挑战

CAR-T虽然存在着治疗癌症的和免疫性疾病的各种优势，但目前技术仍未成熟，大多处于临床前期阶段，存在实体瘤治疗效果差、治疗前预处理难以控制、有效靶点较少、复发率高和副作用大等难以突破的挑战。

实体瘤治疗效果差：CAR-T技术在血液瘤方面稍有成就，但在实体瘤的效果并不理想，原因是实体瘤的免疫抑制更复杂，缺少CD19、CD20等理想标记物，CAR-T细胞很难发挥强大的杀伤力，所以精准识别癌症的“身份信息”是目前存在的问题。

治疗前预处理难以控制：治疗前需要对人体相关组织进行预处理，减少患者体内原有的免疫细胞数量，创造出CAR-T在体内发挥作用的环境，预处理需要进行化疗，容易对人体健康组织产生伤害，难以控制。

有效靶点较少：CAR-T技术能够发挥治疗肿瘤的能力关键点在于识别癌细胞中特异性标志物，但实体瘤中缺乏特异性标志物，这成为CAR-T治疗实体瘤的最大障碍。

复发率高：虽然现在临床试验有较高的应答率和缓解率，但患者的复发率居高不下，非常影响CAR-T技术的长远发展。

副作用大：治疗过程中可能发生脱靶效应，伴随严重的并发症，如神经毒性导致癫痫发作、语言障碍、谵妄、头痛等。

总结

CAR-T细胞疗法是当下最火热的免疫疗法之一，虽然人们对T细胞的研究有很长的历史，但直到2013年开始井喷式的增长态势，由于技术较为前期，专利数量代表一定的研发实力，美中两国获得专利数量最多。截止2018年11月，全球报备CAR-T技术的试验数量共672项，我国在肿瘤领域的临床研究数量排名第一。CAR-T细胞疗法对血液恶性肿瘤具有很独特的效果，但是该疗法的缺点也很明显，对实体瘤仍然束手无策，而大多肿瘤却是实体瘤，所以上市之路依然漫漫无期。