肿瘤免疫治疗能否走出“围城”

近年来，肿瘤免疫治疗领域的发展就像坐上了“过山车”一样，不断经历着起起伏伏。它先是作为肿瘤治疗的前沿方法备受科学和医学界的关注，又因几年前大学生魏则西之死被与“莆田医院”“竞价排名”等词汇绑定在了一起；去年，诺贝尔生理学或医学奖颁发给了两位免疫学家，似乎又又把该方法从谷底拉了回来。

与所有人命关天的领域一样，肿瘤免疫疗法从来都是希望与乱象并存的。它就像一座笼罩着迷雾的围城，其中既有埋头苦干的前行者，更充斥着挂羊头卖狗肉的掮客。但围城外的老百姓只想知道，它究竟能不能治病救人？

近日，2019年欧洲肿瘤内科学会在西班牙巴塞罗那召开，来自中国的科研团队首次披露了一项研究成果，引起了国内外专家的广泛关注。

治疗癌症，能打疫苗

天津市北辰医院肿瘤科主任杜学明做过2万多台手术，在临床一线的工作经历让他深深感受到手术、放疗、化疗等传统治疗手段带给患者的痛，他一直想要寻找新的治疗手段，减轻病人的痛苦。

2014年，杜学明结识了亨佳生物创始人、CTO李凤娥。彼时，后者正在美国德州大学MD安德森癌症中心读博士，主攻方向为使用肿瘤免疫球蛋白来指导个性化癌症疫苗的设计。

这一新概念击中了杜学明，他们很快组开展了科研合作，开始在这一领域深耕。亨佳生物是国家级高新技术企业、天津市科技领先型企业，在刚刚举办的第八届中国创新创业大赛中凭借新抗原肿瘤疫苗项目获得了生物医药行业总决赛优秀企业、全国十强的荣誉称号。

“治疗型肿瘤疫苗的原理并不难理解。”亨佳生物创始人、CEO霍冲说，由于基因突变，肿瘤细胞上存在着很多正常细胞没有的“新抗原（neoantigen）”，但由于它们太擅于“隐蔽”，在人体内不能引起免疫系统足够的“注意”，人体就不能充分的识别和消灭肿瘤细胞。

如果人们找到这些新抗原并且合成它们，做成疫苗给病人打进去。大量的抗原就能引起免疫系统的“重视”，进而去识别和消灭带有这些相同抗原的肿瘤细胞。“这与我们常见的百日咳、流感等灭活病毒疫苗的道理是差不多的，只不过这些疫苗是用于预防，而肿瘤疫苗是用于治疗。”霍冲说。

这一思路听上去很美好，但要真正走向临床，仍然前路漫漫。研发团队开始在全国多家三甲医院寻找患者，开展临床研究。

鱼与熊掌，不能兼得

当前在全球范围内，肿瘤新抗原疫苗已有了一些临床研究结果，它能够使黑色素瘤、结直肠癌和胶质母细胞瘤的患者无复发生存时间明显延长。

“但这一疗法在肺癌上还极少有报道。”霍冲说，“肺癌是中国第一大癌种，也是当前死亡率最高的肿瘤之一。所以我们想选择肺癌作为研究对象。”

对于一个罹患肺癌的病人来说，他可能面临的选择有这样几种。如果肿瘤在早期被发现，可以通过手术切除；如果存在靶向药物治疗的突变靶点，就可以使用靶向药物治疗。靶向药的副作用较小，但是最终会产生耐药性。因此，当病人使用过几种靶向药、对药物产生耐药性后，通常只能回归到传统的放化疗手段。

“令人费解的是，对产生了耐药的EGFR突变型肺癌患者来说，PD1/PD-L1等免疫治疗药物几乎不起作用，甚至有可能导致肺炎等严重不良反应。”霍冲表示，这使得该类免疫疗法难以为这类患者造福。

对于为何靶向药和免疫治疗二者不能兼得，霍冲坦言，现在科研人员还没有搞清楚原因。“我们只知道现有的免疫检查点抑制剂类药物为抗体药，就相当于‘盾’，主要用来抵抗肿瘤细胞；而亨佳生物研发的新抗原疫苗更像是‘矛’，主要是激活身体内的免疫细胞，对肿瘤细胞发起攻击。”

他们决定用这支“矛”试一试，看看能否突破耐药性的难题。

成果落地，难题待解

新抗原疫苗的治疗首先需要采集患者的肿瘤组织标本和外周血进行基因测序和人类淋巴细胞抗原分型检测，并根据测序的结果，运用亨佳生物自有的筛选方法预测新抗原多肽序列。然后进行疫苗制备。

科研团队招募了常规治疗失败后的24名晚期非小细胞肺癌患者，对个体化新抗原疫苗的安全性和有效性进行了评估。结果显示，有1名患者完全缓解，6名患者部分缓解，9名患者疾病稳定, 有效率为29%，疾病控制率为67%；安全性方面，除3位患者出现短暂皮疹、疲乏或发烧外，未发现治疗相关的不良事件。

“24名患者中，有16名患者在接受治疗前已经对靶向药产生了耐药性，并出现了癌症复发或转移。其中有9名患者在肿瘤疫苗治疗的同时继续服用靶向药，结果发现这些患者中位生存期比停用靶向药的患者延长了6个多月。”杜学明说，“这意味着新抗原免疫治疗与靶向药物联合使用对于晚期非小细胞肺癌患者尤其是靶向药耐药患者可能是一个比较可行的治疗方案。”

不过，这一新的治疗方法要真正走出“围城”，让更多患者受益，还有很长的路要走。例如，目前新抗原疫苗需要对不同患者进行个体化设计，也就是1000个人可能会有1000种不同的疫苗序列，想要进行药物报批，是非常困难的。

另一个就是企业开展基础研究的困难。2016年，该研发团队在《肿瘤免疫学》（OncoImmunology）杂志上发表了国际首篇使用新抗原肿瘤疫苗治疗非小细胞肺癌的临床研究论文，更多的临床研究数据也已在学术会议中披露。但李凤娥仍然感到，生物医疗类企业想要拿出具有同行评议数据的结论和产品并非易事。

“个体化肿瘤疫苗这一路径对从事该领域研究的人来说很迷人，值得投入去等待技术的开花，让更多人受益。但要真正走向临床应用，确实前路漫漫。”霍冲说，“目前我们已开始与全国多地的顶尖临床专家开展研究合作，招募患者，开展临床研究，希望可以更深入更系统地认识和合理应用肿瘤疫苗。”

来源：中国科学报 作者：丁佳