破解CAR-T细胞治疗引发炎症风暴之谜

中国医学科学院基础医学研究所黄波团队：

破解CAR-T细胞治疗引发炎症风暴之谜

3年前，当FDA（美国食品药品监督管理局）批准CAR-T细胞疗法应用于治疗B淋巴细胞白血病时，这种以活的细胞作为药物治疗疾病的时代帷幕被徐徐拉开。

炎症风暴的困惑

所谓的CAR-T细胞治疗是指，采用基因工程的手段，人为地改造T细胞，使其表面表达一种嵌合抗原受体（CAR），以达到高度有效地识别肿瘤细胞的目的。目前，CAR-T细胞治疗主要应用于B淋巴细胞白血病以及多发性骨髓瘤的治疗。同时，它也在实体瘤以及非肿瘤疾病如心肌纤维化、自身免疫性疾病等进入了临床试验阶段。

“T细胞是机体杀异常细胞最重要的‘战士’，但是体内识别肿瘤细胞的T细胞数量并不多，导致肿瘤不能被机体控制。而CAR-T细胞疗法就是等于给这些‘战士’镶嵌了‘慧眼’。”近日，中国医学科学院基础医学研究所副所长黄波教授在接受《中国科学报》采访时表示， CAR-T细胞治疗重新点燃一些癌症患者的生命之光。

但不幸的是，CAR-T细胞治疗会引发非常严重的炎症风暴（学名为炎症因子释放综合征CRS）。更为麻烦的是，CAR-T细胞治疗效果越好，这种炎症风暴越强，而过强的炎症风暴能够直接导致患者死亡。因此，阐明CAR-T细胞治疗引发炎症风暴的免疫机理，通过机制找到有效干预手段, 成为细胞治疗领域的重大科学问题。

值得称道的是，这一科学问题被黄波团队所揭示。该团队研究发现，CAR-T细胞攻击白血病细胞，诱导肿瘤细胞肿胀而爆裂，肿瘤细胞裂解所释放的物质强烈激活巨噬细胞，后者释放大量致炎因子，进而引发病人体内炎症风暴。相关研究结果于1月18日在线发表于《科学免疫学》杂志。

焦亡与凋亡两种不同的细胞死亡方式

黄波表示，CAR-T细胞是人工改造的T细胞，其杀伤肿瘤细胞引发肿瘤细胞肿胀裂解，医学上将这种细胞死亡方式称为焦亡；但是，我们机体内天然的T细胞杀伤肿瘤细胞并不引发细胞肿胀，反而是使细胞越来越固缩，医学上将这种细胞死亡方式称为凋亡。

焦亡和凋亡的本质差别是，前者引发炎症，是病理过程；而凋亡是细胞正常死亡形式，是生理过程，并不引发炎症。

基于此，黄波团队深刻解析了造成两种死亡方式其背后的机制。T细胞杀伤肿瘤细胞主要是通过释放两种蛋白质，分别称为穿孔素和颗粒酶来实现的。即穿孔素在肿瘤细胞表面打孔，颗粒酶顺着孔进入肿瘤细胞内启动死亡程序。

研究人员发现，活化的CAR-T细胞所释放的穿孔素和颗粒酶的数量远远高于自然的T细胞所释放的量。这种量的差别导致肿瘤细胞内一种诱导焦亡的分子gasdermin E，被大量激活，该分子能够高效在细胞膜表面打孔，导致细胞外的液体进入细胞内，从而使得CAR-T细胞所攻击的肿瘤细胞走向焦亡。

为何会红肿热痛

细胞内包含很多种分子，其一旦被释放出来，即可刺激免疫细胞释放炎症因子。巨噬细胞是机体专职的吞噬细胞，其不仅吞噬入侵体内的病菌，而且吞噬自身衰老的细胞及细胞碎片。不仅如此，巨噬细胞极容易被激活，释放多种促炎因子。这些促炎因子作用于毛细血管，使得血管扩张，血管通透性增加，血液渗出，并且周围细胞代谢加快，产热增加，而促炎因子作用神经末梢产生疼痛，最后出现炎症的红肿热痛表现。

“CAR-T细胞所致的肿瘤细胞焦亡，使得细胞内的能量分子ATP，被大量释放，ATP强烈激活巨噬细胞，使得巨噬细胞大量释放细胞因子，从而导致机体炎症风暴”，黄波说。神经毒性也是CAR-T细胞治疗的副作用，但它通常与CRS相随相伴出现。“炎症因子也是神经毒性的一个诱因，如果能从根源上抑制CRS，相信对神经毒性也会起到控制作用。”

多个环节可避免CRS发生

谈到此项研究的未来应用，黄波认为至少可以从三方面入手：第一，如果能从源头上改变肿瘤细胞的死亡形式，使其从焦亡转变为凋亡，这样就可以从根源上控制CRS的发生；第二，消除ATP作用同样也有可能成为抑制炎症风暴的治疗手段；第三，采用药物抑制巨噬细胞的活化，也能达到抑制炎症风暴的目的。

“这样既不影响CAR-T细胞治疗的效果，还能增强病人治疗的安全性。同时，还可以对CRS发生以及严重程度给予预测，为患者选择CAR-T细胞治疗提供安全保障”，黄波说。这项研究工作不仅对当前的免疫细胞疗法具有重要指导意义，还对自身免疫性疾病的发病机理以及正在兴起的自身免疫性疾病的细胞疗法，提供借鉴意义。

未来，该团队将继续深化研究，试图解答肿瘤细胞如何逃过CAR-T细胞的杀伤，以及T细胞白血病为什么对CAR T细胞治疗不敏感的科学问题。

据悉，此项工作是黄波团队联合国内多家临床医院完成的，并获得国家自然科学基金和中国医学科学院医学与健康科技创新工程的资助。

相关论文信息：https://doi.org/ 10.1126/sciimmunol.aax7969

来源：中国科学报 作者：张思玮