新型疫苗“新”在哪里?为你讲解新型疫苗研究方向

　　伴随着人工智能，大数据科技的浪潮，生物医药行业也在近几年得到快速发展。基因工程技术现在生物医药中应用，在新型疫苗中发挥了作用。

　　新型疫苗的作用机制

　　新型疫苗是指将编码特异抗原的基因片段构建在含有表达调控元件的DNA质粒中，将其直接递送体内，使外源基因在活体内表达，表达的抗原诱导机体产生特异的细胞免疫和体液免疫应答，达到治疗和预防疾病的目的。

　　新型疫苗的设计方向

　　1. 保护组学分析：保护性抗原的筛选

　　目前微生物全基因组测序技术发展迅猛，通过分析全基因组序列筛选疫苗候选抗原已经成为疫苗设计过程中的主流方法，即反向疫苗学(reverse vaccinology)。这一策略已经成功应用于B型脑膜炎奈瑟菌(MenB)的疫苗研发过程中。

　　2. 结构疫苗学：结构生物学指导的疫苗设计

　　随着结构生物学的发展，绝大多数蛋白抗原都能在原子水平上解析出其三维结构，使研究人员根据原子层面改造抗原成为可能。此外，抗原与保护性单抗复合物的三维结构也能够揭示抗原的关键表位，促进人们对宿主保护性免疫应答机制的理解，从而指导疫苗的反向设计。

　　3. 合成生物学：新型减毒活病毒疫苗

　　减毒活病毒疫苗的无毒性是制备减毒活疫苗的挑战。相较于传统疫苗制备技术，合成生物学能够兼顾减毒疫苗的安全性和有效性。目前主要有两种制备减毒活疫苗的合成生物学策略，即引入非天然氨基酸和在基因组水平重编码密码子。

　　新型疫苗构建设计的优化

　　1.密码子优化

　　新型疫苗密码子优化即对目的基因进行优化，优先应用优势密码子并避免应用稀有密码子，在不改变目的基因氨基酸序列的基础上，提高其在宿主细胞中的蛋白表达量。密码子优化的新型疫苗能提高抗原基因的表达，从而显著增强机体的免疫应答。研究发现应用全基因合成方法构建的密码子优化人流感病毒H1和H3血清型血清凝集素(HA)基因，能成功诱导免疫兔出现高水平的HA特异性IgG抗体反应。将编码结核分枝杆菌Ag85B抗原的新型疫苗进行密码子优化后，免疫小鼠的Th1型和CTL型免疫反应同野生型新型疫苗相比显著增强，并会在后期的攻毒试验中提供更高的免疫保护效率。

　　2.质粒载体优化

　　新型疫苗的基本骨架之一是真核表达质粒，其诱发宿主产生免疫效应的强弱与质粒载体表达抗原蛋白的能力呈正相关，因此选择高效质粒表达载体亦是新型疫苗的优化策略之一。构建新型疫苗时，质粒载体的启动子、增强子以及内含子等转录调控元件对外源基因的表达有重要影响，如加以优化可以显著增强新型疫苗的免疫原性。pCAGGS是含鸡β-actin启动子和巨细胞病毒增强子的真核表达颗粒，具有很高的表达效率。有研究将两种新型疫苗质粒pCIHA及pCAGGHA进行免疫效果的比较，发现pCAGGHA组HI抗体阳转率及抗体滴度水平明显高于对照组。上述研究提示载体优化可以显著改善新型疫苗的免疫效果。

　　3.CpG序列优化

　　既往研究证实将非甲基化CpG基因序列进行优化后能够增强新型疫苗的免疫原性及免疫应答效应。将优化后的CpG序列插入VR1020质粒主链，构建的新型疫苗能显著上调PBMC表面分子如IL-6的生成，同时促进其分化为成熟DC。有研究证实甲基化的CpG能促进DC、淋巴细胞的迁移和细胞因子产生，有助于新型疫苗激活宿主免疫系统。

　　我国开发的疫苗品种大多为单价疫苗 、减毒疫苗等传统疫苗品种， 而国外上市的疫苗多以联苗、灭活疫苗等新型疫苗为主， 国产疫苗品种在稳定性、产能及关键技术上与发达国家相比还有一定差距。我国疫苗生产企业规模与国外疫苗生产企业相比，普遍存在规模偏小、研发匮乏、产品单一等问题。

　　虽然近两年， 我国在传统疫苗技术提升、新型基因工程疫苗品种开发等方面取得突破性进展，疫苗研发和产业化进程中问题和风险依然存在。疫苗开发项目产业化至少需要 1～ 2年的时间， 若研制出来的新疫苗在临床有效性和扩大人群的安全性实验失败，或是发生市场推广滞缓等不利因素，则有可能导致项目投资无法获得相应回报。所以我国疫苗研发和产业化项目应具有针对性和前瞻性，研发工作应紧密联系企业营销实际和市场需求，从生产技术的改进、疫苗新品的开发和生产品种的多样化和规模化依次推进。实现研究与产业化的高效转化。

　　近几年，我国的传统疫苗技术在稳步前进，新型疫苗的发展也十分迅速，但是新型疫苗项目仍然不具有完全投入市场的能力，还有有效性和安全性等问题待解决。新型疫苗的研究中也要谨遵优化规则，对疫苗技术进行优化研究。